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编者按:2021年3月27日,首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科杨金奎课题组、中国药品生物制品检定研究院***佑春课题组及北京佑安医院冯英梅课题组在Nature旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy杂志(IF:13.49)发表了题为“Cathepsin L 在人体和人源化小鼠中对新冠病毒感染发挥关键作用,是潜在的药物研发靶点(Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development)”的研究论文[1]。杨金奎教授的博士研究生赵苗妙,助理研究员杨卫利、杨芳远、张黎为论文的并列第一作者。

作为内分泌与糖尿病专家,杨金奎教授对冠状病毒的关注始于2003年的非典时期。2003年出现的SARS-CoV-1和新的SARS-CoV-2都是通过病毒包膜刺突蛋白与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的结合来感染宿主细胞的。自2003年SARS-CoV-1感染爆发以来,杨金奎课题组主要关注ACE2与代谢性疾病的相关性。他们之前的研究表明,ACE2基因与糖尿病高度相关[2];敲除ACE2会导致胰岛素分泌减少,并逐渐损害糖耐量[3,4]。ACE2途径可以改善局部血流、炎症、应激状态和纤维化,从而改善葡萄糖转运、脂解、代谢和代谢[5~7]。这些发现可能部分解释了COVID-19合并糖尿病患者发病率和死亡率较高的原因。本文首次报道了Cathepsin L(CTSL)在新冠肺炎患者中的重要作用。SARS-CoV-2感染后患者血循环中CTSL水平升高,且与新冠肺炎患者的病程及严重程度呈正相关。相应地,SARS-CoV-2假病毒感染增加了体外培养人细胞和体内人源化ACE2转基因小鼠中CTSL的表达,而CTSL的高表达反过来又增强了细胞中的假病毒感染,从而形成“恶性循环”(图1)。CTSL切割SARS-CoV-2棘突蛋白,从而增强病毒进入细胞。通过CTSL在体外的高表达和敲除以及CTSL抑制剂在体内的应用,CTSL在SARS-CoV-2感染中的关键作用被证明。此外,金刚烷胺是一种已经上市的抗流感药物,其可显著抑制SARS-CoV-2假病毒感染后CTSL的活性,并在体外和体内预防SARS-CoV-2感染。因此,CTSL有望成为抗COVID-19新药开发的靶点。图1 CTSL促进新冠肺炎病毒感染的“恶性循环”新型冠状病毒(SARS-CoV-2)疾病(新冠肺炎)给全球公共卫生带来了严重负担。为了预防和治疗这种疾病,迫切需要有效的方法,如疫苗和药物。尽管大多数国家正在进行疫苗接种,但SARS-CoV-2突变可能使疫苗免疫保护的作用和作用程度受到质疑。另一方面,目前没有一种有效的药物可以有效地用于治疗新冠肺炎。因此,寻找新的药物治疗靶点非常迫切。为了进入宿主细胞,多种病毒依赖于宿主细胞蛋白酶对S蛋白的切割和激活。本研究首次分析了COVID-19患者的循环CTSL水平,并系统研究了CTSL对该病的治疗作用。提示CTSL有望成为COVID-19的防治靶点。本研究发现CTSL功能性地切割SARS-CoV-2s蛋白并增强病毒进入;同时SARS-CoV-2感染也促进CTSL的表达和酶活性,进而增强病毒感染。因此,CTSL可能是COVID-19的重要治疗靶点。该项研究为研发治疗新冠肺炎的药物提供了新途径。专家简介杨金奎教授,首都医科大学附属北京同仁医院主任医师、教授,博士生导师。北京市糖尿病研究所所长。享受国务院特殊津贴专家。2019年当选“北京学者”。重点开展糖尿病微血管病变临床研究和胰岛功能基础研究,作为首席科学家承担国家重点研发项目。提出了胰岛素分泌 “双开关”控制的新理论;发现了预测糖尿病肾病的新方法;提供了多项糖尿病早诊早治的中国证据并在全球推广。

参考文献(上下滑动可查看)1. Zhao M-M, Yang W-L, Yang F-Y, Zhang L, Huang W-J, Hou W, Fan C-F, Jin R-H, Feng Y-M, Wang Y-C, Yang J-K: Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021;6:1342. Yang JK, Zhou JB, Xin Z, Zhao L, Yu M, Feng JP, Yang H, Ma YH: Interactions among related genes of renin-angiotensin system associated with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:2271-22733. Niu MJ, Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM: Loss of angiotensin-converting enzyme 2 leads to impaired glucose homeostasis in mice. Endocrine 2008;34:56-614. Fang HJ, Yang JK: Tissue-specific pattern of angiotensin-converting enzyme 2 expression in rat pancreas. J Int Med Res 2010;38:558-5695. Cao X, Yang F, Shi T, Yuan M, Xin Z, Xie R, Li S, Li H, Yang JK: Angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1-7)/Mas axis activates Akt signaling to ameliorate hepatic steatosis. Sci Rep 2016;6:215926. Cao X, Song LN, Zhang YC, Li Q, Shi TT, Yang FY, Yuan MX, Xin Z, Yang JK: Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits endoplasmic reticulum stress-associated pathway to preserve nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Metab Res Rev 2019;35:e31237. Cao X, Yang FY, Xin Z, Xie RR, Yang JK: The ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis can inhibit hepatic insulin resistance. Mol Cell Endocrinol 2014;393:30-38点击左下角“阅读原文”,查看文献原文

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(来源:《国际糖尿病》编辑部)版权声明

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发布日期

2021年10月16日

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